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兽药残留是“兽药在动物源食品中的残留”的简称,根据联合国粮农组织和世界卫生组织(FAO/WHO)食品中兽药残留联合立法委员会的定义,兽药残留是指食品动物在应用兽药后蓄积或储存在细胞、组织或器官内,或进入泌乳动物的乳或产蛋家禽的蛋中的药物原型以及有害毒理学意义的代谢物和药物杂质。
  兽药残留是不可避免的,但分有害残留和无害残留,无害残留可以忽略。在动物性食品中的抗菌药残留对食品安全和人类健康可能造成的主要危害表现有两个方面:一是毒理学危害,主要包括直接毒害作用和致癌、致畸和致突变作用;二是微生物学危害,主要包括破坏肠道菌群平衡和诱导肠道菌群产生耐药性。
  然而,并不是说只要有残留就会发生危害,兽用抗菌药残留长期蓄积达到一定的“量”后,方才会产生特定的危害,也就是说两者之间存在“剂量依赖关系”。找到这个“量的阈值”也就找到了兽药残留风险监控的尺子。
  为了对兽药残留进行有效监控,国际组织和我国政府进行了一系列的安全性评价,制定了一系列残留监控标准和制度。因此,有害残留可通过合理用药及政府监管来进行有效控制。
  兽用抗菌药的安全性评价程序
  为确定兽药残留的“危害阈值”,国际组织(包括JECFA和EMEA等)和我国农业部等在新药评审中便要求对兽用抗菌药的毒理学安全性和微生物学安全性进行系统严格的评价。
    按照国际规范,毒理学安全性评价共包括四个阶段:
  第1阶段主要进行急性毒性试验,即一次给药或短期内多次给药(通常为七天喂养试验)对机体产生的毒性反应(中毒或死亡);
  第2阶段进行遗传毒性试验,包括蓄积毒性试验和致突变实验,可通过20天实验法、细菌致突变实验、小鼠微核实验、骨髓细胞染色体畸变分析实验、睾丸生殖细胞染色体畸变试验、精子畸形试验、显性致死试验和DNA修复合成试验等进行判定,三项试验为阳性的药物将放弃开发;
  第3阶段进行亚慢性毒性试验,即连续多日较大剂量给药机体出现的中毒效应,具体可通过90天喂养实验、繁殖试验和代谢实验项目来了解药物对机体的亚慢性毒性和寻找药物发挥毒性作用的靶器官;
  第4阶段进行慢性毒性试验,包括致癌实验,即考察药物长期少量反复作用所引起的损害作用。
  如果在实验中发现某些药物具有潜在的致癌和致突变作用,则毫不留情地列入禁用清单,比如,我国农业部于2000年、2005年分别以202号、560号公告公布了氯霉素、硝基咪唑类(替硝唑,甲硝唑,地美硝唑)、硝基呋喃类(呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃苯烯酸钠)等35种禁用兽药,及时注销禁用兽药产品批准文号,严厉处罚违反规定的行为。
  而对于非禁用药物,则根据四个阶段的试验结果中最敏感的指标来确定最大无有害作用剂量(NON-affective dose,NOAEL)。为安全起见,再采用100-1000作为安全系数。最大无有害作用剂量NOAEL除以安全系数后方才得到人的日允许摄入量(Acceptable daily intake,ADI)。
  该ADI为毒理学ADI(tADI),即人每天摄入的兽药残留量在tADI内,不会产生毒理学危害。例如兽用头孢类药物(包括头孢氨苄、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢呋辛等)的tADI在50-750μg/kg bw之间。一个成人的体重平均为60kg,那么他每天可以摄入3000-45000μg的头孢药物,而不会产生毒害作用。
参考美国食品药品管理局FDA156号文件,微生物学安全性评价则需要考察:
1)兽药残留是否会影响人类肠道菌群平衡;
2)是否会促进有害细菌的定植;
3)是否会诱导肠道细菌产生耐药性等。
  因此,需要测定残留药物至少对10种肠道细菌的活性,选择出最敏感的抑菌浓度;或在一定的体内外模型中,通过实验获得不会影响肠道菌群平衡或耐药性发生的最低药物浓度。在综合成人平均体重、肠内容物质量、药物口服后肠道留存比等数据,根据公式计算出微生物学ADI(mADI)。
  人每天长期摄入的药物量在mADI以下,就不会影响肠道菌群环境或诱导肠道菌群产生耐药性。以头孢类药物为例,他们的mADI在3-89μg/kg bw之间,即一个60kg体重的成人,每天可以摄入180-5349μg的头孢药物,而不会对人肠道微生物造成危害。
  为保险起见,国际组织往往会比较tADI和mADI的值,选择一个较小的值作为最终的ADI。
  由上可知,安全性评价程序复杂而严格,充分考虑到药物对人体健康的潜在危害,并且设定了一个更大的安全系数,来保障人体的健康。


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